Sindrome di Noonan
A
cura della prof. Laura Mazzanti e della dr. Emanuela Scarano
Definizione: La sindrome di Noonan è una condizione genetica caratterizzata da difetti
cardiaci congeniti, bassa statura, pterigio del collo o collo corto e largo e
note dismorfiche.
Epidemiologia: Questa condizione
si verifica in circa 1:1000-2500 nati vivi.
Eziologia: La sindrome di Noonan viene trasmessa con modalità autosomica dominante,
ma molti casi sono sporadici.
In circa il 50% dei
soggetti affetti, il difetto genico di base è rappresentato da una mutazione
puntiforme del gene PTPN11, localizzato a livello del braccio lungo del
cromosoma 12 (12q24.1). Studi più
recenti hanno evidenziato che la base
biologica della sindrome di Noonan è la via di
segnale RAS-MAPK, ove si trova la proteina segnale SHP2 codificata da
PTPN11. Difetti di inibizione di molte
altre proteine della via RAS-MAPK, implicata nei processi di sviluppo, sono
alla base della sindrome di Noonan e di altre
condizioni ad essa correlate. Nel 10% dei casi sono riportate mutazioni in SOS1
e meno frequentemente mutazioni nei geni RAF1 e KRAS.
Segni e sintomi: La sindrome di Noonan è caratterizzata da un’ampia variabilità di
espressione clinica. I segni fenotipici prevalenti sono: macrocefalia relativa
o assoluta, ipertelorismo,
epicanto, rime palpebrali orientate verso il basso, ptosi palpebrale, orecchie
basso-impiantate e retro-ruotate, micrognatia, attaccatura posteriore bassa dei
capelli, pterigio del collo o collo corto, petto carenato e/o escavato, aumento
della distanza intermammillare, cubito valgo e criptorchidismo nei maschi.
Il difetto cardiaco
più frequente è la stenosi valvolare dell'arteria polmonare. Altre anomalie
cardiache rilevate sono la pervietà del dotto arterioso, difetti interatriali e
interventricolari, cardiomiopatia ipertrofica e coartazione aortica.
In alcuni pazienti
sono segnalate anomalie oculari, sordità neurosensoriale, ritardo puberale e
alterazioni della coagulazione con predisposizione a diatesi emorragica (piastrinopenia, anomala funzionalità piastrinica, deficit
parziali del fattore XI, XII e VIII).
L’accrescimento
prenatale è nella norma. L’accrescimento staturo-ponderale
postnatale è solitamente inferiore o ai limiti inferiori della norma (spesso
inferiore al 10° percentile). La bassa statura è il maggior segno distintivo
della sindrome di Noonan e la statura finale è di
circa
Lo sviluppo
intellettivo si dimostra generalmente normale o solo lievemente ritardato: solo
l'11 per cento dei soggetti affetti necessita di un programma educativo
personalizzato. Complicanze mediche possono essere secondarie alla cardiopatia
di base, a presenza di scoliosi o a diatesi emorragica.
Il fenotipo clinico
tende ad attenuarsi nel corso degli anni e in alcuni casi è difficilmente
riconoscibile in età adulta.
Test diagnostici:
Lo
studio del gene PTPN11 permette una conferma della diagnosi clinica nel 50% dei
soggetti affetti. Oggi lo studio molecolare di altri geni identificati sulla
via RAS-MAPK è possibile in centri di ricerca esperti della condizione,
allorquando sia confermato un forte sospetto clinico per questa condizione.
Diagnosi
differenziale: Nei casi con maggiore espressività clinica la diagnosi viene posta
alla nascita o nei primi anni di vita ed il fenotipo mostra similarità con la
sindrome di Turner con la quale và in diagnosi differenziale.
La sindrome di Noonan fa parte di un ampio spettro di condizioni le
sindromi NeuroFacioCutanee con mutazioni nell’ambito
della via di segnale RAS-MAPK con le quali entra in diagnosi differenziale: la
sindrome di Costello,
Terapia: Il criptorchidismo
necessita di trattamento chirurgico precoce. La ptosi palpebrale importante può
essere anch’essa corretta chirurgicamente. La stenosi polmonare grave può
richiedere l'intervento chirurgico o la dilatazione con palloncino.
In alcuni soggetti
con deficit di GH associato, è possibile attuare una terapia sostitutiva con
ormone della crescita biosintetico. L’efficacia della terapia con GH sembra
comunque essere minore rispetto a quella riportata nella sindrome di Turner.
Mancano comunque ad oggi studi a lungo termine.
Utile la consulenza
genetica per i pazienti e le loro famiglie.